用于藻酸雙酯鈉片的高速剪切濕法制粒技術

技術領域

背景技術

[0002] 藻酸雙酯鈉 (Alginic Sodium Diester)是一種多糖硫酸酯類(Polysaccharide sulfate，簡稱PSS)海洋藥物。它是以從海帶和馬尾藻等中提取的褐藻酸為原料，經水解、酯化和磺化而制成。它是一種類肝素藥物，具有抗凝血、降低血粘度、降血脂、抑制紅細胞和血小板聚集的作用，是近年來常用的改善微循環的藥物之一。藻酸雙酯鈉的全稱是藻酸丙酯的硫酸酯鈉鹽，它是一種線型聚陰離子電解質。藻酸雙酯鈉具有肝素樣生理活性，主要作用有抗凝血，降血糖，降血脂，降低紅細胞聚集及血液粘度，增加紅細胞的可塑性，擴張血管，抗血小板聚集，改善微循環，改善血液流變性，增加腦部血流量，增加冠狀動脈的血流灌注，改善心肌缺血狀態。此外還可提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL?ch)、血漿蛋白和白蛋白的含量，以及可以消除尿蛋白，降低總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。藻酸雙酯鈉還能降低血栓烷B 2 (TXB 2 )與低密度脂蛋白膽固醇(HDL?ch)，減少血管痙攣、血栓形成、心肌梗塞或心源性猝死的發生。藻酸雙酯鈉在臨床上主要用于缺血性腦血管病如腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血發作及心血管疾病如高血壓、高脂蛋白血癥、冠心病、心絞痛等疾病的防治。也可用于治療彌漫性血管內凝血、慢性腎小球腎炎及出血熱。

[0003] 近年來，隨著對藻酸雙酯鈉認識的深入，其臨床應用范圍有所擴展。藻酸雙酯鈉也可治療腎病綜合癥，消除腎病綜合癥的高凝狀態，改善腎臟微循環，增加腎小球濾過率，改善腎功能及消除尿蛋白；藻酸雙酯鈉治療不安腿綜合癥，與藻酸雙酯鈉改善局部循環的作用有關；藻酸雙酯鈉治療突發性聾、痤瘡、肺心病、肝病及糖尿病和糖尿病周圍神經炎。

[0004] 由于常規濕法制粒機中有很多工藝參數和互相競爭的機制存在，無論是從實驗室設備或放大批次設備到生產批次設備，還是從現有生產設備放大到生產能力更大的設備，都是大家公認的比較難設計、難放大的工藝。

[0005] 在工藝過程中，增加了高速剪切濕法制粒技術，優化了關鍵的工藝參數，采用具有相似幾何形狀的高速剪切濕法制粒機對高分子量的羥丙甲纖維素制粒過程進行縮放，保持機理的相似性，通過粘合劑?液體分布、成核、生長、固結來產生相同粉體特性的顆粒，從而大幅率提高產品質量。

發明內容

[0006] 一種藻酸雙酯鈉片劑，其特征在于，包含藻酸雙酯鈉、填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑和包衣輔料，其中藻酸雙酯鈉、填充劑、崩解劑和潤滑劑的重量比為1：10?14：2?2.5：0.1?0.3，包衣輔料優選歐巴代 ，含量為總片重1?10%。

[0007] 所述的填充劑選自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、可壓性淀粉、微晶纖維素中的一種或多種。

[0008] 所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。

[0009] 所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或多種。

[0010] 所述的矯味劑谷氨酸鈉、橙子香精、椰子香精、牛奶香精、青蘋果香精、檸檬香精中的一種或多種。

[0011] 優選地，填充劑為淀粉和甘露醇的混合物或淀粉和糊精的混合物，崩解劑為羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素的混合物，潤滑劑為硬脂酸鎂，矯味劑為檸檬香精。

[0012] 所述片劑的制備方法，按如下方法制備而成：（1）稱取上述處方量的原輔料分別過80目篩，除硬脂酸鎂外，將所有原輔料混勻；

（2）高速剪切濕法制粒：預混、噴粘合劑、濕法制粒，得到顆粒A；

（3）將制好的顆粒A和與硬脂酸鎂混合30min后，壓片，得片芯；

（4）包衣溶液的配制，所述溶劑為乙醇，優選濃度為50?95%（V/V）；

（5）包衣，將步驟3）的片芯用步驟4）的包衣液包衣。

[0013] 有益效果(1)高速剪切濕法制粒技術能夠優化關鍵的工藝參數，包括混粉的填充量、粘合劑加入方式、加入速度、攪拌槳轉速、切割刀轉速等，它們的變化直接影響顆粒的粉體特性、孔隙率和水分；

(2)高速剪切濕法制粒可分為預混階段、噴粘合劑階段和濕顆粒形成階段，采用具有相似幾何形狀的高速剪切濕法制粒機對高分子量的羥丙甲纖維素制粒過程進行縮放，目的是期望保持機理的相似性，通過粘合劑?液體分布、成核、生長、固結，產生相同粉體特性的顆粒，從而大幅率提高產品質量。

具體實施方式

[0014] 實施例1制備工藝：

（1）稱取上述處方量的原輔料分別過80目篩，除硬脂酸鎂外，將所有原輔料混勻；

（2）高速剪切濕法制粒：預混、噴粘合劑、濕法制粒，得到顆粒A；

（3）將制好的顆粒A和與硬脂酸鎂混合30min后，壓片，得片芯；

（4）包衣溶液的配制，所述溶劑為乙醇，優選濃度為50?95%（V/V）；

（5）包衣，將步驟3）的片芯用步驟4）的包衣液包衣，得藻酸雙酯鈉片劑。

[0015] 實施例2制備工藝：同實施例1。

[0016] 實施例3制備工藝：同實施例1。

[0017] 實施例4制備工藝：同實施例1。

[0018] 試驗例長期穩定性試驗含量測定產品放置在溫度25℃、相對濕度60%下36個月，分別于0、3、6、12、24和36個月時取樣，取本品10片，除去薄膜衣后，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于藻酸雙酯鈉

0.1g），置50ml凱氏燒瓶中，加鹽酸10ml，硝酸4ml，加熱至微沸，水解40 60分鐘，約剩1ml左~

右，放冷，用水約30ml分數次轉移至錐形瓶中，精密滴加氯化鋇液（0.05mol/L）15ml，置沸水上加熱15分鐘，放冷，加溴麝香草酚藍指示液2滴，用氫氧化鈉液（2mol/L）中和至藍色，加氨?氯化銨緩沖液（pH10）10ml，精密加氯化鎂液（0.05mol/L）15ml、鉻黑T指示劑適量，用乙二胺四醋酸二鈉液（0.05 mol/L）滴定至藍紫色，強力振搖1分鐘，繼續滴定至純藍色，并將滴定結果用空白試驗校正，即得。每1ml乙二胺四醋酸二鈉液（0.05 mol/L）相當于13.94mg的藻酸雙酯鈉。結果參見下表。

[0019] 表1 長期穩定性試驗含量測定結果（%）說明本發明的藻酸雙酯鈉片含藥量更均勻，更穩定。具有質量穩定、崩解和溶出迅速、吸收快、生物利用度高、硬度適中、穩定性好、服用方便、制備工藝簡單等優點。