用于制備無定形固體分散體的噴霧干燥用混合溶劑

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公開(公告)號：CN117396191A
公開(公告)日：2024-01-12
申請號：CN202280038541.6
申請日：2022-06-08
申請人： 隆薩本德公司
發明人 ： 沃倫·米勒 , 莫利·亞當 , 邁克爾·摩根 , 約翰·鮑曼

[0001] 本發明公開了一種用于制備包含活性劑(諸如活性藥物成分API)和分散體聚合物的噴霧干燥的無定形固體分散體的方法，其中噴霧干燥用活性劑和分散體聚合物在溶劑中的溶液進行，該溶劑包含C1?2烷醇與C1?2羧酸C1?2烷基酯以及任選的水的混合物。
背景技術
[0002] 包含活性藥物成分API和分散體聚合物的噴霧干燥的無定形固體分散體通常通過將分散體聚合物和API溶解于揮發性溶劑(諸如甲醇或丙酮)中，然后噴霧干燥來制備。在API在噴霧干燥溶劑中具有有限溶解度(室溫下大約<4wt％)的情況下，可將API懸浮液加熱至低于或高于溶劑的環境壓力沸點的溫度，這稱為“熱噴霧干燥法”，得到API的較高溶解濃度。在一些情況下，即使較高的溫度也不能得到對于噴霧干燥法具有經濟性的足夠API濃度，或引起其它問題，諸如API的化學降解，或具有API在熱交換器中不完全溶解的風險。替代地，非優選的揮發性溶劑可以提供增加的API溶解度，但是這些溶劑具有使它們不太合乎需要的其它缺點，例如高成本、毒性、差的設備相容性、差的商業可得性、高處理成本、消除到足夠低的水平的挑戰、更高的粘度。
[0003] WO 2019/220282 A1在實例1中公開了埃羅替尼和分散體聚合物(PMMAMA或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯H級)在甲醇中的溶液的噴霧干燥以提供噴霧干燥的分散體。
[0004] 需要一種用于制備活性劑和分散體聚合物的噴霧干燥的固體分散體的方法，該方法允許在適度溫度(即低于環境壓力沸點的溫度)下以足夠高的濃度將API溶于易加工的噴霧干燥溶劑中以實現噴霧干燥的無定形固體分散體的經濟產量。無定形固體分散體應在較長的時間段內保持穩定。
[0005] 發現C1?2烷醇與C1?2羧酸C1?2烷基酯的混合物顯示出協同(也稱為非線性)溶解行為，即，與根據純溶劑的溶解度通過線性外推得到的單獨溶劑的相應重量平均值下的預期溶解度相比，混合物提供了更高的溶解度，并且可以在此類噴霧干燥方法中用作混合溶劑。該協同行為是出乎意料的。此外，與溶劑諸如二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)和N?甲基?2?吡咯烷酮(NMP)相比，單獨的C1?2烷醇和C1?2羧酸C1?2烷基酯均被不良溶劑，但兩者均被視為非常適合噴霧干燥的溶劑，因此當將這兩種溶劑作為混合物使用時，溶解度的協同增加允許噴霧溶液中包含更高濃度的活性劑。與用較低固體含量的噴霧溶液可實現的制造產量和顆粒特性相比，增加的活性劑溶解度給出了更高的制造產量，以及可能更好的噴霧干燥的顆粒特性。
[0006] 另一個優勢在于，這兩種溶劑可與水混合以提供三元混合物，并且這兩種溶劑與水的這種水性三元混合物仍然提供溶解度的協同增加，從而還可以使用分散體聚合物諸如HPMC(其通常需要存在一些水以便溶解于有機溶劑中)。三元混合物的協同行為也是出乎意料的，因為單獨的水通常被視為比任何C1?2醇和C1?2羧酸C1?2烷基酯更差的溶劑。
[0007] 本說明書中使用的縮寫和定義
[0008] 活性劑 如本文所用，術語“活性劑”是指對哺乳動物(包括但不限于人)施加所需生理效應的組分。同義術語包括“活性成分”、“活性物質”、“活性組分”、“活性藥物成分”和“藥物”。
[0009] 無定形 基本上非結晶。無定形固體缺乏明確的晶體結構和明確的熔點；相反，無定形固體在一定溫度范圍內逐漸熔化。
[0010] API 活性藥物成分
[0011] ASD 無定形固體分散體
[0012] 分散體 其中顆粒分布在不同組合物的連續相中的系統。固體分散體是其中至少一種固體組分分布在另一種固體組分中的系統。
[0013] eq 當量
[0014] HPMCAS 醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，醋酸琥珀酸羥丙甲纖維素，CAS 71138?97?1
[0015] PVPVA 乙烯吡咯烷酮?醋酸乙烯酯共聚物
[0016] PXRD X射線粉末衍射
[0017] RH 相對濕度
[0018] RT 室溫，就本發明而言，RT是指20℃至25℃的溫度
[0019] 溶解度 本文以wt％為單位所述的溶解度意指單位重量溶劑中溶解的物質的重量；
[0020] 本文中以mg/ml或mg/g表示的溶解度是指每毫升或每毫克溶劑中溶解物質的毫克數；
[0021] 本文中的任何溶解度均在如本文所定義的室溫(典型值為25℃)下確定；
[0022] 如果沒有另外明確說明。
[0023] 溶解 使可溶或增加溶解度。
[0024] 溶液 由兩種或多種物質組成的均勻混合物。溶質(次要組分)溶解在溶劑(主要組分)中。與懸浮液相反，光穿過溶液時不會被溶質顆粒散射。
[0025] 噴霧溶液 如本文所用，術語“噴霧溶液”是指通過將活性劑和分散體聚合物溶解于溶劑和一定量的氨中所形成的流體。在活性劑的情況下，術語“溶解”具有常規含義，表示活性劑在與溶劑和一定量的氨混合時已進入溶液。就分散聚合物而言，術語“溶解”可以采用更廣泛的定義。對于一些分散體聚合物，術語“溶解”可以指分散體聚合物已經進入溶液并且已經在常規意義上溶解，或者它可以指分散體聚合物被溶劑分散或高度溶脹，使得其表現得好像它是“在溶液中”，或者它可以意味著一部分分散體聚合物分子在溶液中并且剩余的分散體聚合物分子被溶劑分散或高度溶脹。可以使用任何合適的技術來確定活性劑和分散聚合物是否溶解。示例包括動態或靜態光散射分析、濁度分析和目視觀察。
[0026] wt％ 重量％